Coleções Clínicas - Doença Arterial Coronária / Prevenção
 

Eventos adversos associados às estatinas no ensaio clínico ASCOT-LLA: diferenças entre o estudo cego e a extensão aberta.

Autor: Dra. Fernanda A. Rezende* e Dr. Bruno Paolino

Referência: Gupta A et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet 2017;389(10088):2473–81.

Em ensaios clínicos controlados, randomizados e cegos, a terapia com estatinas tem sido associada a poucos eventos adversos quando comparados com os estudos observacionais. O estudo ASCOT-LLA foi um ensaio clínico duplo-cego, randomizado que avaliou os efeitos das estatinas na população de baixo risco para doenças cardiovasculares. Como o estudo foi interrompido precocemente devido à superioridade da adição da atorvastatina na prevenção primária de doenças cardiovasculares, foi realizado um estudo de extensão do ASCOT-LLA para avaliação de segurança da droga com alguns dos pacientes selecionados. Este estudo de vida real, desta vez observacional e aberto, demonstrou uma maior quantidade de efeitos adversos na população que usou estatina, na comparação com os pacientes que não usaram a droga.

Estudos randomizados mostraram que as estatinas são eficazes na prevenção de doenças vasculares como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico e, por isso, o seu uso foi expandido para diversos tipos de pacientes, tanto na prevenção secundária quanto na primária. Porém, essa ampla expansão do uso da estatina gerou uma preocupação quanto aos seus efeitos colaterais, que acometem cerca de um quinto dos pacientes em uso dessas drogas ao longo prazo. Estes efeitos adversos, no entanto, foram avaliados em estudos observacionais, o que aumenta o risco de potenciais vieses. O ASCOT-LLA oferece uma oportunidade ímpar de avaliar os efeitos adversos do uso da estatina em um estudo controlado e duplo-cego e comparar os resultados em um seguimento observacional e aberto na mesma população.

Na primeira fase do estudo, pacientes entre 40 e 79 anos, hipertensos e com três ou mais fatores de risco para doença cardiovascular, porém sem dislipidemia ou história prévia de doença coronariana, foram randomizados para o uso da atorvastatina de 10mg ou placebo, sendo acompanhados no período de fevereiro de 1998 a dezembro de 2002. Este estudo foi interrompido precocemente devido eficácia demonstrada pelo uso da estatina neste cenário. Neste momento, os pacientes foram então informados se receberam atorvastatina ou placebo e continuaram a ser acompanhados até junho de 2005. Nesta segunda fase do estudo, os pacientes foram convidados a participar de uma nova análise, observacional e aberta, com o objetivo de avaliar efeitos colaterais das estatinas. Foram avaliadas as incidências de efeitos adversos de interesse (dor muscular, disfunção erétil, distúrbios do sono e comprometimento cognitivo). A decisão sobre o uso ou não da atorvastatina ficou, nesta segunda fase, a cargo dos pacientes e seus respectivos médicos assistentes.

Durante a fase cega, foram analisados 5101 pacientes do grupo da atorvastatina e 5079 do grupo placebo. Nesta fase, os efeitos adversos de dor muscular e disfunção erétil foram relatados numa taxa semelhante entre participantes randomizados recebendo atorvastatina ou placebo (p=0,72 para dores musculares e p=0,13 para disfunção erétil). A taxa de notificações de distúrbios do sono foi significativamente menor entre os participantes que receberam a atorvastatina do que nos que usaram placebo (RR 0,69; IC 95% 0,56-0,85; p=0,0005). Poucos casos de comprometimento cognitivo foram relatados para uma análise estatisticamente confiável (31 vs 32 ; RR 0,94; IC95% 0,57-1,54; p=0,81).

Já na fase aberta e não randomizada, 9899 pacientes foram analisados, 6409 no braço de usuários de atorvastatina e 3490 no grupo sem estatina. Os efeitos adversos relacionados aos músculos foram relatados a uma taxa significativamente mais elevada pelos participantes que tomaram estatina do que pelos que não o fizeram (RR 1,41; IC 95% 1,10-1,79; p=0,006). Já a incidência de distúrbios do sono foi estatisticamente semelhantes em ambos os grupos (HR 0,87; IC95% 0,63–1,20; p=0,40). A disfunção erétil (p=0,44) e o distúrbio cognitivo (p=0,06) se mantiveram estatisticamente semelhantes na fase aberta e não randomizada.

Portanto, esta relevante análise demonstrou maior relato de efeitos adversos das estatina quando os pacientes e os médicos sabiam do uso da droga, o que ilustra o chamado efeito nocebo. Esses resultados sugerem que os efeitos adversos característicos das estatinas podem não ser ocasionados pelo uso da droga, nos ajudando a indicar o uso da estatina com maior segurança e sugerindo investigar outras causas de efeitos adversos quando estes forem relatados por pacientes que fazem uso dessa classe de medicamentos.

Dra. Fernanda A. Rezende é médica residente da cardiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

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